광범위하게 중화하는 항체는 헤마글루티닌 앵커 에피토프를 표적으로 합니다.

Nature 602권, 314~320페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

인플루엔자 바이러스의 헤마글루티닌 에피토프를 표적으로 하는 광범위하게 중화하는 항체는 인플루엔자 바이러스 감염에 대해 거의 보편적인 보호를 제공할 가능성이 있습니다1. 그러나 광범위하게 중화 항체를 탈출하는 바이러스 돌연변이가 보고되었습니다2,3. 바이러스 탈출 돌연변이를 중화할 수 있는 광범위하게 중화하는 항체 클래스를 식별하는 것은 보편적인 인플루엔자 바이러스 백신 설계에 중요합니다. 여기에서 우리는 헤마글루티닌 줄기 도메인의 분리된 막 근위 앵커 에피토프를 표적으로 하는 광범위하게 중화하는 항체의 독특한 클래스를 보고합니다. 앵커 에피토프 표적화 항체는 H1 바이러스 전체를 광범위하게 중화하며 유행성 위협인 H2 및 H5 바이러스와 교차 반응할 수 있습니다. 이 앵커 에피토프를 표적으로 삼는 항체는 융합 펩타이드의 보존된 잔기와 광범위하게 접촉하는 두 개의 공개 결합 모티프를 인코딩하는 매우 제한된 레퍼토리를 활용합니다. 더욱이, 앵커 에피토프 표적화 B 세포는 인간 기억 B 세포 레퍼토리에서 흔히 발견되며 잠재적인 보편적인 인플루엔자 바이러스 백신인 수중유 보조 키메라 헤마글루티닌 백신4,5에 의해 인간에서 회수되었습니다. 계절성 및 유행성 인플루엔자 바이러스에 대한 보호를 극대화하기 위해 백신은 인간의 기억 B 세포 풀에 널리 퍼져 있는 이전에 개발되지 않은 광범위 중화 항체 공급원을 강화하는 것을 목표로 해야 합니다.

주요 표면 당단백질 헤마글루티닌(HA)에 대한 항체는 인플루엔자 바이러스 감염으로부터 보호하는 데 중요합니다6,7. 그러나 대부분의 HA 결합 항체는 HA 헤드 도메인의 가변 에피토프를 표적으로 하며, 이는 항원적으로 유사한 인플루엔자 바이러스 균주에 대해 제한적인 보호를 제공합니다3. HA 머리 및 줄기 도메인의 보존된 에피토프에 대한 항체를 우선적으로 유도하는 백신 제제는 광범위한 인플루엔자 바이러스에 대해 광범위하고 강력한 보호를 제공할 수 있습니다. 몇몇 주요 범용 인플루엔자 바이러스 후보는 줄기 도메인에 특이적으로 항체를 유도하도록 설계되었지만 인간 B 세포 레퍼토리가 표적으로 삼는 줄기의 독특한 에피토프 스펙트럼은 아직 결정되지 않았습니다. 우리의 연구는 단클론 항체(mAbs)의 생성을 통해 H1 줄기를 표적으로 하는 B 세포의 특이성을 분석함으로써 HA가 바이러스 막에 고정되는 과소평가된 에피토프에 대한 새로운 종류의 광범위 중화 항체(bnAbs)를 보여줍니다. 차세대 백신 플랫폼은 보존된 앵커 에피토프에 대한 항체를 유도하기 위해 이 발견을 활용해야 합니다.

HA 특이적 항체의 특이성을 조사하기 위해 우리는 계절성 인플루엔자 바이러스에 대한 백신 접종을 받았거나 자연적으로 감염된 지원자로부터 분리된 형질모세포와 HA+ 기억 B 세포(MBC)로부터 358개의 mAb를 생성했거나 키메라 항체에 대한 1상 임상 시험에 참여했습니다. HA(cHA) 백신4,5. 테스트된 모든 mAb 중 거의 절반이 HA 줄기 도메인을 표적으로 삼았고, 그 중 21%는 잘 특성화된 중앙 줄기(CS) 에피토프를 표적으로 했습니다(확장 데이터 그림 1a). 특히, 줄기 결합 mAb는 감염된 2009년 유행성 H1N1(pH1N1) 1가 비활성화 인플루엔자 백신과 cHA 백신 코호트(확장 데이터 그림 1b)로부터 불균형적으로 분리되었습니다. HA 줄기5,8,9. 줄기 결합 mAb의 나머지 79%가 어떤 에피토프를 표적으로 삼았는지 조사하기 위해 우리는 3개의 비CR9114(참조 10) 경쟁 줄기 도메인 결합 mAb: 047-09 4F04, 241 IgA 2F04 및 222를 사용하여 음성 염색 전자 현미경 검사를 수행했습니다. -1C06. 세 가지 mAb 모두 HA 줄기의 앵커 근처에 에피토프에 결합하고 에피토프를 향해 위쪽 각도로 배향되었습니다(그림 1a, b, 확장 데이터 그림 1c). 이는 이 에피토프가 지질막에 의해 부분적으로 차단될 수 있음을 시사합니다. HA 삼량체는 막 위에서 구부러지기 때문에 항체 결합에만 노출될 수 있습니다. 최근 확인된 줄기 결합 mAb11인 FISW84는 확인된 3개의 앵커 결합 mAb(확장 데이터 그림 1d)와 겹치는 에피토프를 표적으로 하며, 이는 앵커 에피토프가 공통 줄기 에피토프임을 시사합니다. 더욱이, 근위 에피토프는 이전에 mAb CR8020(참조 12) 및 CR8043(참조 13)의 표적이 되는 그룹 2 바이러스에서 확인되었습니다. 일부 중복에도 불구하고, 그룹 2 mAb가 표적으로 삼은 에피토프는 앵커 에피토프에 비해 HA 줄기에서 상당히 더 위쪽 오른쪽에 있었고, mAb CR8020 및 CR8043은 위에서 줄기를 표적으로 삼았습니다(확장 데이터 그림 1e, f). CS 에피토프를 표적으로 하는 항체와 더 유사한 각도로 배치됩니다. CS 에피토프(CR9114(참조 10) 및 FI6v3(참조 14))에 결합하는 mAbs는 HA 경쟁 분석에서 중복되는 발자국을 가지지 않았거나 앵커 결합 047-09 4F04 mAb와 HA 결합에 대해 경쟁하지 않았습니다(그림 1c, 디). 전체적으로 우리는 총 21명의 개체로부터 앵커 에피토프에 대한 결합을 놓고 경쟁하는 50개의 개별 mAb를 식별했습니다(그림 1d, 확장 데이터 표 1, 2). 이들 중 15명의 기증자로부터 34개의 앵커 결합 mAb가 cHA 백신 시험에서 분리되었습니다(확장 데이터 표 1, 2).