Arg/Ala

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 311(2023) 이 기사 인용

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Mtb는 전 세계 인구의 4분의 1을 감염시킵니다. 결핵 치료를 위한 대부분의 약물은 세포 성장과 분열을 목표로 합니다. 약물 내성이 증가함에 따라 Mtb 세포 분열을 더 잘 이해하는 것이 더욱 시급해졌습니다. 이 과정은 FtsZ의 중합을 통해 Z-고리를 형성하고 Z-고리를 내부 막에 고정하는 것으로 시작됩니다. 여기서 우리는 막횡단 단백질 FtsQ가 Mtb Z-링의 잠재적인 막 앵커임을 보여줍니다. FtsQ의 무질서한 세포질 영역에서는 용액의 상류 산성 잔기와 막 표면의 산성 지질과 상호 작용하는 29 잔기 Arg/Ala가 풍부한 α-나선이 형성됩니다. 이 나선은 또한 FtsZ의 GTPase 도메인과 결합하여 약물 결합 및 Z-링 형성에 영향을 미칩니다.

결핵균(Mtb)에서 FtsQ는 박테리아 세포 분열을 담당하는 기계인 디비솜의 발달에 참여하는 필수 막횡단 단백질입니다1,2,3. 디비솜은 수십 개의 막횡단 단백질과 수용성 단백질로 구성됩니다. 그 구성은 유기체마다 다를 수 있지만, 중심에는 구형 GTPase 도메인과 무질서한 C-꼬리가 있는 수용성 단백질인 FtsZ가 있습니다. GTPase 도메인은 중합하여 Z-고리를 형성하고 세포 분열을 시작합니다. Z-링은 막횡단 단백질 또는 막에 연결된 수용성 단백질과의 상호작용을 통해 내부 막에 고정되어야 합니다. 박테리아 FtsQ 단백질의 전형적인 대장균 버전에는 짧은 N 말단 세포질 영역(27개 잔기)만 있는 반면, Mtb 버전은 단일 막횡단 나선 및 191개 잔기 C 말단 주변세포질 영역 이전에 길이가 99개 잔기입니다. POTRA(또는 폴리펩티드 수송 관련) 도메인을 형성합니다. 세포질 영역과 주변세포질 영역은 모두 Mtb 세포 길이 유지에 중요합니다3. Mtb FtsQ 단백질에 대해 POTRA 도메인의 기계적 특성이 아직 입증되지 않았기 때문에 주변 세포질 영역의 생물물리학적 특성 분석은 논쟁의 대상입니다. 여기에서는 Mtb FtsQ 세포질 영역 또는 FtsQ1-99의 특성화에 초점을 맞추고 용액 내 분자 내 결합, 산성 막(Mtb 내부 막 모방5) 및 Mtb FtsZ에 대한 결합을 보여줍니다.

Z-링의 막 고정은 E. coli 및 Bacillus subtilis에서 잘 연구되었습니다. E. coli의 두 단백질, FtsA 및 ZipA와 B. subtilis의 FtsA 및 SepF는 각각 막 앵커 역할을 합니다. ZipA는 막횡단 단백질인 반면, FtsA와 SepF는 막 테더링을 위한 양친매성 나선을 가진 수용성 단백질입니다. FtsZ는 무질서한 C-꼬리를 사용하여 막 고정을 위해 이들 세 가지 단백질 각각의 구조화된 도메인을 결합합니다. E. coli에서 FtsA와 ZipA는 막 고정에 중복성을 제공합니다. Z-링은 둘 중 하나가 없어도 형성될 수 있지만 둘 모두가 없어도 형성될 수 있습니다6. 이러한 중복성은 B. subtilis8의 FtsA 및 SepF에서도 마찬가지로 제공됩니다. 그러나 Mtb에는 SepF14,15가 있지만 FtsA는 없으며 중복성을 위해 Z-링의 또 다른 미확인 멤브레인 앵커가 있을 수 있습니다. SepF는 Corynebacterium 글루타미쿰16 및 Mtb15,17에서 Z-링의 막 앵커로 연구되었습니다.

용액 및 고체 NMR 분광학 및 분자 역학(MD) 시뮬레이션을 포함한 여러 가지 보완 기술을 사용하여 용액 내 Mtb FtsQ1-99의 구조 및 동적 특성과 멤브레인 및 Mtb FtsZ와의 상호 작용을 특성화했습니다. FtsQ1-99의 중간 부분은 Arg 및 Ala 잔기가 풍부하고 N 말단 산성 잔기와 상호 작용하는 긴 α-나선(잔기 46-74)을 형성합니다. 이 Arg/Ala가 풍부한 나선은 약한 소수성이지만 강한 정전기적 상호작용을 통해 산성 막에 결합합니다. 이는 또한 FtsZ의 GTPase 도메인에 결합하여 FtsQ를 잠재적인 막 앵커 또는 Mtb Z-링의 안정제로 만듭니다. FtsZ의 GTPase 도메인에 대한 FtsQ1-99의 결합은 FtsZ의 무질서한 C-꼬리를 통해 발생하는 다른 이중체 단백질과의 후자의 상호작용과 대조적이며 약물 결합 및 Z-고리 형성에 영향을 미칩니다.